Ю.Иоффе Опыт взаимодействия Карельского Регистра неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток с Российскими гематологическими клиниками.

Доклад для выступления на Рабочем Совещании детских онкологов и гематологов Российской Федерации (г. Москва, май 2010 г.)

Для выполнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) необходимым условием является наличие совместимого донора. Однако, далеко не всем пациентам, нуждающимся в проведении этой операции, удается найти донора-родственника, и тогда необходим поиск неродственного донора. В мировой практике давно отработан алгоритм поиска донора для пациента, нуждающегося в аллогенной трансплантации: поиск донора среди близких родственников пациента (родные братья или сестры), в случае же отсутствия совместимого родственного донора – поиск неродственного донора ГСК. Информация о потенциальных неродственных донорах ГСК находится в специальных организациях – Регистрах доноров ГСК. Регистр доноров ГСК – это информационная база, включающая в себя данные о донорах, а именно: личные данные, HLA-фенотип, вес, рост, информацию о состоянии здоровья на момент вступления в Регистр, контактные данные донора и его индивидуальный код.

Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток был создан в 2001 г. при поддержке одного из крупнейших регистров Германии – Фонда Стефана Морша. С 2004 г. Карельский Регистр является самостоятельным юридическим лицом в виде Благотворительного Фонда «Карельский Регистр неродственных доноров гемопоэтических стволовых клеток». За время своего существования Карельский Регистр провел 13 массовых Акций по рекрутированию новых доноров в Петрозаводске, Костомукше (Республика Карелия), Москве, Астрахани и Чите. Кроме того, Карельский Регистр осуществляет привлечение доноров индивидуально. В 2004 г. в Центре Трансплантации Костного Мозга Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. И.П.Павлова были осуществлены 2 неродственные трансплантации ГСК от доноров Карельского Регистра. Первоначально Карельский Регистр осуществлял свою деятельность по рекрутированию, поиску и обследованию доноров при активной помощи Фонда Стефана Морша. Однако с 2006 г. Карельский Регистр стал членом Всемирной Ассоциации Доноров Костного мозга (World Marrow Donor Association – WMDA), а с 2007 г. вошел в Международную Поисковую Систему доноров костного мозга (Bone Marrow Donors Worldwide – BMDW). В результате необходимость во внешней поддержке Фондом Стефана Морша отпала и с 2006 г. Карельский Регистр действует уже самостоятельно. Вхождение в Международную Поисковую Систему доноров костного мозга позволило презентовать доноров для трансплантационных и поисковых центров разных стран мира (в том числе и России), а также осуществлять поиск доноров в иностранных регистрах. Помимо этого, Карельский Регистр активно сотрудничает с другими российскими регистрами доноров костного мозга, находящимися в Москве и Пушкине (г. Санкт-Петербург), а также с Самарским банком пуповинной крови. Это позволяет эффективно и оперативно осуществлять поиск доноров в российских и международных базах доноров кроветворных клеток. В настоящее время в базе данных Карельского Регистра насчитывается около 2700 доноров. C 2004 г. по март 2010 г. Карельским Регистром получено более 130 запросов на поиски доноров из России и других стран мира, по части из которых выполнялось дополнительное обследование доноров.

За время работы Карельского Регистра накоплен определенный практический опыт взаимодействия с российскими и иностранными гематологическими клиниками и поисковыми центрами по поиску и обследованию доноров, который и будет представлен в данном коротком обзоре. Но прежде необходимо сказать, что в задачу этого исследования не входило подведение промежуточных итогов непосредственной деятельности Карельского Регистра, поскольку такая работа уже была представлена ранее ⁽¹⁾. Кроме того, следует подчеркнуть, что всего лишь 2 трансплантационные клиники в России регулярно осуществляют неродственные трансплантации ГСК на протяжении последних 10 лет.

Следует отметить, что, к сожалению, российские гематологические клиники значительно реже обращаются в наш регистр с целью поиска доноров кроветворных клеток, чем их иностранные коллеги. В табл. 1 представлены данные о количестве запросов на поиски доноров, поступивших из России и других стран мира в Карельский Регистр за период его уже самостоятельной работы с 2006 г. по март 2010 г. Как видно из приведенных данных, запросы на поиски доноров из России составили всего лишь 19%.

Таблица 1: Статистика полученных запросов на поиски доноров из России и из других стран:

Хочу обратить внимание, что в эти данные включены все полученные Карельским Регистром запросы, т.е. как «официальные» (полученные от трансплантационных/гематологических клиник и поисковых центров), так и «частные» (полученные от самих пациентов или их родственников). В табл. 2 приведена информация только по «официальным» запросам на поиски доноров, поступившим в Карельский Регистр из российских и иностранных гематологических клиник и поисковых центров.

Таблица 2: Статистика «официальных» запросов на поиски доноров из России и из других стран:

Таким образом, обращения от российских гематологов с целью поиска доноров поступили только в 15% случаев. Следует особо отметить, что лишь в 2 случаях запросы на поиск и дообследование донора были получены из российских клиник, непосредственно осуществляющих неродственные трансплантации ГСК, а в остальных 9 случаях они поступали из гематологических отделений лечебных учреждений различных регионов России.

Из зарубежных поисковых центров запросы поступили в 85% случаев. Однако самым удивительным и непонятным явилось то, что в 2 случаях  запросы на поиски доноров для российских пациентов, лечившихся в российских трансплантационных клиниках, поступили из иностранных поисковых центров. Для сравнения, ниже приведены данные по частоте «официальных» запросов в Карельский Регистр за период с 2006 по март 2010 гг. из России и других стран мира: Германия – 31 запрос (43%); США – 13 запросов (18%); Россия – 11 запросов (15%); Израиль – 6 запросов (8%); по 2 запроса (3%) – из  Австралии, Швейцарии и Англии; по 1 запросу (1,4%) – из Испании, Канады, Дании, Турции и Украины.

Необходимо обратить внимание, что в отношении частоты «частных» запросов на поиски доноров в Карельском Регистре картина выглядит совсем иной. Среди 16 «частных» запросов, полученных с 2006 г по март 2010 г., 5 запросов (более 31 %) поступили из России, а 11 запросов (почти 69%) из других стран. Таким образом, «частные» запросы на поиск донора из России более чем в 2 раза превысили аналогичные «официальные» запросы. Следует подчеркнуть, что «частные» обращения за поиском донора – это обращения от самих пациентов, а также их родственников и друзей.   

Между тем, согласно данным ежегодного отчета WMDA, в 2007 г. в России были выполнены 61 неродственная аллогенная трансплантация ГСК ⁽²⁾, а в 2008 г. – 67 неродственных аллогенных трансплантаций ГСК ⁽³⁾. И во всех случаях это были иностранные доноры, которых для российских трансплантационных гематологических клиник предоставили зарубежные Регистры доноров ГСК.       

Для осуществления полноценного поиска совместимого донора ГСК в базе данных любого регистра доноров ГСК абсолютно необходимым первоначальным условием инициации процесса поиска является предоставление регистру полной информации о параметрах тканевой совместимости реципиента, т.е. о его HLA-фенотипе. Причем очень важным является отсутствие неоднозначностей в HLA-фенотипе реципиента, что достигается только при выполнении HLA-типирования молекулярно-биологическим методом на уровне «высокого разрешения». Возможно осуществление предварительного «скринингового» поиска донора и при наличии результатов HLA-типирования реципиента выполненных «низким» или «средним разрешением». Однако в любом случае важно, чтобы в данных HLA-фенотипа реципиента были точно выявлены антигены или аллели всех необходимых для поиска локусов. Только при этих условиях возможно проведение предварительного поиска доноров в базе данных регистра доноров ГСК. За предоставление точной информации об HLA-фенотипе реципиента отвечает сторона, запрашивающая донора, т.е. трансплантационный или поисковый центр. Следует отметить, что предоставлявшиеся Карельскому Регистру российскими и иностранными «запрашивающими» центрами данные HLA-фенотипов реципиентов существенно отличались между собой. В ходе анализа полученных предварительных запросов на поиски доноров за весь период существования Карельского Регистра было обнаружены следующие особенности (табл. 3).

Таблица 3: Частота использования методов типирования реципиентов по данным первичных запросов на поиски доноров, полученных Карельским Регистром.    

Согласно этим данным, большинство запросов, полученных от иностранных «запрашивающих» центров включали в себя данные HLA-фенотипа реципиента, который был выявлен молекулярно-биологическим методом на уровне «высокого разрешения». Меньшее число запросов содержало данные HLA-фенотипа реципиента, выполненные более низкими уровнями разрешения. Однако, резюмируя, следует констатировать, что результаты HLA-типирования реципиентов ни в одном случае не содержали в себе неоднозначностей аллелей или антигенов, что позволяло проводить предварительный поиск донора всем реципиентам, для которых иностранные «запрашивающие» центры просили искать доноров.

Совершенно иная картина сложилась в отношении тех запросов на поиски доноров, которые поступали из российских гематологических клиник. Высокоразрешающее HLA-типирование российским реципиентам выполнялось менее чем в трети случаев, причем в 1 случае оно было выполнено в Германии, а в 2 других – по просьбе Карельского Регистра, поскольку первичное типирование выявило неоднозначности в фенотипе реципиента. Еще в одном случае, первичное типирование реципиента, выполненное в одной из российских клиник, осуществляющей неродственные трансплантации ГСК, выявило его несовместимость с родной сестрой, что послужило поводом к обращению в наш регистр за поиском донора. Однако анализ данных HLA-фенотипов реципиента, его родителей и его родной сестры позволили предположить наличие ошибки при первичном HLA-типировании. Было предпринято повторное HLA-типирование реципиента и его семьи в двух других независимых друг от друга лабораториях, которое выявило совместимость реципиента и его сестры. В результате необходимость в поиске неродственного донора отпала и вскоре реципиенту была успешно выполнена родственная аллогенная трансплантация ГСК.     

В целом следует отметить, что в большинстве случаев HLA-типирование российским реципиентам выполнялось более низкими уровнями разрешения, причем нередко в результатах типирования вообще не указывалось, каким методом оно было выполнено. В 2 случаях результаты типирования реципиента включали в себя неоднозначности на уровне аллели или антигена, что свидетельствовало о том, что они не были окончательно выявлены, и потому предварительный поиск донора проводить было практически невозможно.

Результаты первичного поиска совместимых доноров Регистр доноров ГСК представляет трансплантационному или поисковому центру. В части случаев доноры оказываются предварительно совместимыми по 2 или 3 локусам и в этой ситуации трансплантационный/поисковый центр просит Регистр выполнить дополнительное HLA-типирование этим донорам по другим локусам. Подобные обращения поступали и в Карельский Регистр. В табл. 4 представлены данные по запросам на выполнение дополнительного типирования доноров, полученные от иностранных и российских «запрашивающих» центров за период с 2006 г. по март 2010 г.

Таблица 4: Количество запросов на выполнение дополнительного HLA-типирования доноров, полученных Карельским Регистром за период с 2006 г. по март 2010 г.      

Как видно из представленных данных, чуть менее чем трети случаев для российских пациентов были найдены предварительно совместимые доноры, тогда как для иностранных пациентов это произошло в половине случаев. Однако, ни в одном случае российские «запрашивающие» центры не просили наш регистр выполнить дополнительное HLA-типирование предварительно совместимым донорам. Напротив, иностранные «запрашивающие» центры в более чем 60% случаев просили выполнить дополнительное HLA-типирование тем донорам, которые по результатам первичного поиска оказались предварительно совместимыми.

ВЫВОДЫ.

1.             С большим сожалением приходится констатировать невысокую активность российских гематологических клиник в стремлении осуществлять поиск неродственных доноров ГСК в нашем регистре. Этот факт мог бы найти объективное объяснение в маленькой базе данных доноров Карельского Регистра, не позволяющей часто обращаться за поиском доноров. Однако в 6 раз более высокая активность иностранных трансплантационных клиник/поисковых центров по поиску доноров в Карельском Регистре позволяет только частично принять это объяснение.

2.             Приведенная информация позволяет предполагать, что российские гематологи хуже, чем их иностранные коллеги, ориентированы в вопросах поиска неродственных доноров ГСК, практическом применении существующих методов HLA-типирования с целью подбора совместимых доноров, алгоритмах подбора доноров. Возможно, это является одной из причин, по которой российские гематологи гораздо охотнее обращаются за поиском доноров в иностранные регистры.

3.             В связи со сказанным выше представляется целесообразным сделать следующее:

а) активное развитие баз данных существующих в России регистров доноров ГСК путем рекрутирования новых доноров.

б) объединение существующих и вновь создаваемых российских регистров доноров ГСК и Банков пуповинной крови в единую общероссийскую информационную базу (Национальный Регистр доноров ГСК), позволяющую осуществлять в ней предварительный поиск доноров ГСК.

в) создание в регионах России сети трансплантационных клиник, способных осуществлять аллогенные родственные и неродственные трансплантации ГСК.

г) ознакомление российских гематологов-трансплантологов с алгоритмами поиска неродственных доноров ГСК. Подобное краткое руководство уже разработано Карельским Регистром и мы готовы разослать его всем, кто занимается поиском неродственных доноров ГСК. Надеемся, что оно будет полезным в повседневной работе российских гематологов.      

Литература:

1. Ю.Г. Иоффе «Современное состояние донорства гемопоэтических стволовых клеток в России» - «Клиническая онкогематология», 2008 г., т.1, №4, стр. 344-346. 

2. World Marrow Donor Association, Annual Report, 2007.

3. World Marrow Donor Association, Annual Report, 2008.